基于肠促胰素的血压控制：未来 50 年的发展

肠效大肠素（Incretin）是一类在食若无养分若无质诱因下，由十二指肠内黏液细胞会化学合成黏液的激素，可通过作出贡献β细胞会的大肠岛素黏液、诱发α细胞会不适当的大肠升淀粉素黏液、加速胃排空及诱发皮质醇等多个途径直接参与机体体温恒定调控。

在从前的十年里，基于肠效大肠素的治疗法抗生素，之外大肠高体温素样胺 1（GLP-1）抗原胺类和二胺基胺酶（DPP-4）抑口服，强化了对 2 改型肾病的既有管理。在此之前的治疗法必需之外长效 GLP-1 抗原胺类、GLP-1 酰胺和基石大肠岛素以一般而言比例混搭的转化口服以及皮下植入的可曾一度皮下注射 GLP-1 抗原胺类的微改型渗透阀门。

今后，口服或粉尘 GLP-1 酰胺有意味著沦为现实生活。此外，口服效 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白偶联抗原、连锁反应法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 蛋白偶联胆汁酸作用于抗原（TGR5）在此之前仍在分析前期。

GLP-1 与其它肝激素如 YY 胺、大肠高体温素、胃泌素、依赖性效大肠岛素（GIP）、肠效大肠酶胺、大肠泌素，血管壁活性肠胺（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶作用于胺（PACAP）的转化意味著减低 GLP-1 下降体温和体重的物理现象。基于肠效大肠素治疗法在其它领域的运用也受到愈发多的追捧，如 1 改型肾病、淀粉代谢反常、体重减低、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至大脑退行性病变等特别。

因此，在今后几年基于肠效大肠素的治疗法意味著并不局限于 2 改型肾病。这篇文章是 Diabetologia 周刊「今后 50 年」娱乐活动评论系列里面的一篇，以欢庆 Diabetologia 周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠效大肠素治疗法的「前世和今生」

基于肠效大肠素治疗法的转变是降淀粉新抗生素基石分析非常最终且很强代表性的事例。在人体内分析里面推测，口服和本品后大肠岛素黏液的减低量相同，随后推测这一情形的可能是肠效大肠素 GIP 和 GLP-1 的许多人注意。分析者化学合成和化学合成了这些胺激素并通过本品至 2 改型肾病病症，由此推测了 GLP-1 的降淀粉活性。后来，DPP-4 抑口服被核实为提高人体内内 GLP-1 的必需途径。

今天，有相同类改型的 DPP-4 抑口服可以常用，尽管其结构上和药若无代声学不大关联性，但这些化合若无的药若无效学适应性和医学大体上相像。各种 GLP-1 酰胺已采用相同的缩短模式（如互相交换、脂肪酸侧链、共价偶联大分子以及化学合成基于微球的缓效口服）。

一般而言，GLP-1 酰胺可以总称短效（主要压制餐后体温）和长效（24 两星期具备活性、主要压制短时间体温及减少餐后体温不稳定性）两种口服。相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 抑口服的适应性使得基于肠效大肠岛素的治疗法更为全方位。

基于肠效大肠素治疗法的前途：在此之前很难见到的

GLP-1 抗原胺类领域近期的转变主要分散在长效口服（即每周或更短时间内注射一次）和愈发方便的给药若无系统及注射笔设备。在此之前，各种一周一次 GLP-1 抗原胺类早就被引进或处于医学次测试前期。鉴于其治疗法窗狭窄，假设为降淀粉优点和胃十二指肠副许多人注意密切关系的平衡，相对于现有的化合若无，今后的长效 GLP-1 抗原胺类大幅度提高治果而副许多人注意减少似乎或许。

其它之外皮下植入的微改型渗透阀门，很难连续 6 个月或更短时间内囚禁鲍德温那胺。另外，有些国内有 GLP-1 酰胺和基石大肠岛素以一般而言比例转化的混搭剂。这种转化口服与个别化合若无相对于占有优势在于既有上能更好地压制淀粉化钙（HbA1c）且较 GLP-1 抗原胺类单药若无治疗法白痴副许多人注意显现出来率更很低。

与开发长效化合若无/口服的转变趋势相对应，有利于揭示其治疗法潜能甚至短效 GLP-1 酰胺对于压制餐后体温也将沦为邻近地区。今后化合若无的氙较短效口服更短仅 1 ~2 h，这些化合若无意味著作为长效 GLP-1 抗原胺类或酰胺对基石大肠岛素治疗法的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是白痴和呕吐的显现出来率很很低。在此之前，一周一次的口服 DPP-4 抑口服也正在分析里面。

基于肠效大肠素治疗法的前途：在此之前还未见到的

给药若无的新途径

本品 GLP-1 很难完全使体温恢复正常，且 GLP-1 酰胺很强过强的降体温物理现象，但皮射仍不会使许多病症体温恢复正常。经过DPP-4 抑口服治疗法，HbA1c

其它给药若无原理之外：粉尘口服，但肺里面 GLP-1 的局部增殖物理现象意味著约束这种原理；黏膜或口腔给药若无，从前早就不大揭示，但或许在医学实践里面运用；GLP-1 直接进入人体内循环系统（如腹腔或本品）的给药若无途径在今后意味著无需有利于揭示。

减慢人体内内 GLP-1 黏液是今后许多人揭示的战略。在此之前针对十二指肠 L 细胞会 G 蛋白偶联抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略假定很难压制体温，但压制体温必需的化合若无可用性反之亦然。其它必需之外养分可不承受，主要是蛋白成分。事实上，肥胖症动开刀人体内内 GLP-1 剂量减低了共约 5 – 10 倍，这排斥赞成诱因人体内内 GLP-1 黏液的理论依据，但是在此之前还未推测单纯的诱因 L 细胞会黏液 GLP-1 的原理。

可以想象，在今后 50 年，HIV法意味著降到一个尤其的医学运用准确度。通过HIV法技术，大肠高体温素原通过HIV法技术（如透过腺病毒）转移到其它类改型的细胞会意味著会加剧人体内内 GLP-1 黏液增多。

GIP 抗原胺类和激动剂

由于其很难减慢餐后诱因大肠岛素黏液的生理许多人注意，GIP 已被认为作为一个潜在的降淀粉抗生素。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型肾病病症里面效大肠岛素黏液许多人注意并不引人注意，甚至有报导 GIP 很难减低大肠高体温素准确度。在高体温动若无模改型里面，化学修饰的 GIP 酰胺很强一定的降体温物理现象，但并没有在 2 改型肾病病症里面顺利完成飞行测试。

同时，在啮齿类动若无模改型里面，GIP 激动剂很难强化大肠岛感性迫使体重减低转变，但同样地，这类化若无也未曾在肾病或体重减低病症里面顺利完成飞行测试。鉴于 GIP 在作出贡献大肠岛素黏液和脂肪沉积特别假定一小比如说的物理现象，我们不会肯定 GIP 抗原胺类或激动剂能充分发挥治疗法许多人注意。

双/连锁反应酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类激素也有降淀粉许多人注意。在动若无模改型里面，作用于大肠高体温素抗原很难强化体重减低和大肠岛素抵抗。虽然 GIP 和大肠高体温素在 2 改型肾病和体重减低病症里面的医学治疗法里面似乎并没有表现出更多的证据，但在不久的可不见这些激素与 GLP-1 联用意味著沦为一种属于自己治疗法战略。通过加剧转化胺，各种抗原可以连锁反应酸作用于或截断。如胃泌酸调控素不仅能作用于 GLP-1 也能作用于大肠高体温素抗原。转化胺的化学合成使抗生素对相同抗原的亲和种系统。

三重胺类可许多人注意于 GLP-1、GIP 和大肠高体温素抗原。假定来说，联合胺的许多人注意必要反之亦然强人意，然而，由于个体激素许多人注意的确定性以及每种胺副许多人注意的叠加，缩减转化胺结构上使体重和体温压制降到最佳优点仍很强一定的再一。另外的一个再一是医学前分析向医学分析的交替，由于假定若无种的关联性，在人体内里面无需缩减与相同抗原亲和密切关系的平衡以降到最佳优点。

来自十二指肠的其它抗生素治疗法靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为最重要的很强肠效大肠素许多人注意的激素，其它十二指肠来源的若无质也直接参与了淀粉和能量恒定调控，从而沦为今后的治疗法靶标。如来源于 L 细胞会的激素胺 YY（PYY）很强过强的诱发皮质醇的物理现象，意味著为治疗法体重减低和 2 改型肾病提供另外的途径。比如说，由胃ε细胞会黏液的孕酮，很难作出贡献饥饿。

因此，骨骼肌孕酮的许多人注意意味著沦为下降体重的必需战略。其他肝激素，如胃泌素、大肠泌素、胆囊收缩素、血管壁活性肠胺以及垂体腺苷酸环化酶作用于胺在生理剂量下可以诱因大肠岛素黏液。因此，假定这些激素可以用于 2 改型肾病的治疗法。

近期有分析声称，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量减低和体温强化有关，意味著是通过细胞会内十二指肠内黏液 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 充分发挥许多人注意。因此，这些抗原也意味著沦为通过减低 GLP-1 的黏液降到治疗法目的的潜在靶标。最后，愈发多的证据声称十二指肠菌群的改变很难负面影响大肠岛感性和代谢。因此，调控十二指肠细菌的均是由也意味著沦为今后 2 改型肾病的治疗法战略。

从肥胖症开刀治疗法经验里面推测的抗生素治疗法战略

有大量 2 改型肾病病症通过外科开刀使肾病缓解，因此，有内科医生提出外科开刀可以作为 2 改型肾病病症甚至一些单纯体重减低病症的有利的治疗法战略。但考虑介入治疗法围开刀期的致死率意味著会、吸收缺失及其它肾衰竭，我们并不认为在今后 50 年肥胖症开刀将在此之后转变沦为一种尤其运用治疗法大原理。然而，在此之前的肥胖症开刀很难指导以后的分析，即复制术后体内的的激素推移具体情况的抗生素治疗法战略。

到在此之前为止，分析信息化在于肠效大肠素 GIP 和 GLP-1。揭示肥胖症动开刀肾病缓解的系统意味著有助于确定其它潜在的保守治疗法战略的状况。这些系统之外肝激素黏液的改变、胃十二指肠吸收和胆汁酸黏液以及十二指肠菌群的推移。此外，十二指肠黏液的细胞会q，如成纤维细胞会生长q 19 和 21，意味著细胞会内肥胖症动开刀体温的强化。常用药若无理学原理找到开刀加剧其它q的推移意味著会有利于帮助强化体温和体重。

基于肠效大肠素治疗法的安全具体情况

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 抗原胺类）的曾一度可用性，遭遇大肠腺炎、大肠腺癌、乳癌、心脏病、胆囊炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在意味著会就有媒体报道。然而，在这特别数据最后仍推测出很反之亦然的意味著会收益比。

基于肠效大肠素治疗法的今后用药

在此之前，基于肠效大肠素的治疗法主要局限于 2 改型肾病，但各种分析早就推测出这些抗生素在其它用药特别有更为广阔的前途。基于肠效大肠素治疗法今后的一个确切用药为淀粉耐量损坏（IGT）或短时间体温损坏（IFG）。就有媒体报道对于体重减低和淀粉代谢损坏的人群，GLP-1 抗原胺类很难可不防肾病的遭遇，治疗法时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有各种类型次测试提示 DPP-4 抑口服对淀粉代谢紊乱的个体有潜在的更进一步。但 IFG 或 IGT 并没有公认为真正的疟疾，因而也没有许多人注意的抗生素治疗法指征，这也是这类人群抗生素治疗法的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的假设不大主观，这种较绝对的分类原理在今后无需反省。

性成熟肾病病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 改型肾病的高危人群以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠效大肠素治疗法里面获益。

在此之前，体重减低的遭遇和流行早就降到了流行病的高度。GLP-1 抗原胺类近期在一小国内被连锁反应准用于治疗法体重减低，以后也有更多这特别的运用。GLP-1 抗原胺类现有的剂量和剂改型能否下降体重将证明其为体重减低的终身治疗法原理。这种治疗法的潜在更进一步（曾一度体重下降、迫使肾病和肾病肾衰竭之外缺血性壁事件）需在大改型医学实验里面有利于验证。但疟疾以前的人群表现出的更进一步意味著并不在晚期组织损伤早就转变到不可逆转时显现出来。

近期的一些分析声称，可以作为 1 改型肾病病症大肠岛素治疗法的借助于治疗法强化病症体温压制。这种联合治疗法在今后 50 年是否很难在此之后常用还将取决于在其它特别是否不大改进，如免疫治疗法或闭环大肠岛素给药若无系统。

基于肠效大肠素治疗法的各种缺血性壁结局的分析在此之前正在顺利完成。如果这些分析结果推测有缺血性壁特别的获益，即使体温没有引人注意关联性，基于肠效大肠素的抗生素意味著在冠心病治疗法里面运用尤其。然而，到在此之前为止已完成的缺血性壁结局次测试未推测出 DPP-4 抑口服有引人注意的肺部保护许多人注意，一小可能意味著是分析内部设计、病症必需和次测试周期的局限性。曾一度治疗法或 GLP-1 酰胺是否也表现如此现在还尚不一致。

最后，大脑退行性病变今后意味著沦为基于肠效大肠素治疗法的一个用药。大量的分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑退行性疟疾的动若无模改型里面组织学和功能得不到强化。近期，也有媒体报道帕金森病病症的遗忘和运动障碍也不大强化，从而提示基于肠效大肠素疗法在这一领域的治疗法潜能。

如何有利于提高肠效大肠素领域今后的分析？

自 GLP-1 首次核实为大肠岛素效泌剂已从前 30 年。许多大脑科学的认识和治疗法原理来自于一些基石分析。然而，有关 GLP-1 尤其的生若无学物理现象里面许多新具体情况将在今后得不到解答。今后 50 年，我们希望见到更多基于 GLP-1 及相关胺适应性的治疗法原理，随着用药的仅限于不断扩大而仍然仅限于降淀粉治疗法，根据病症的无需必需最佳的治疗法原理。从前早就显现出来了许多平庸的结果，今后一些意料之外的推测意味著愈发作出贡献该领域的有利于转变。

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编辑： 杨茜